Eles se conheceram em 1937 e começaram a trabalhar juntos no estúdio de animação da Metro-Goldwyn-Mayer em 1939. Na década de 1940, enviaram seus desenhos para Walt Disney, que prometeu viajar até Nova Iorque na semana seguinte para contratá-los. Nunca apareceu.
O primeiro projeto de animação criado e desenvolvido pelos dois foi o desenho Puss Gets the Boot (1940), que iniciou a premiada e popularíssima série Tom e Jerry. Em 1944 foi fundado o estúdio Hanna-Barbera .
Com a popularização da televisão, Hanna e Barbera passaram a desenvolver novos trabalhos e personagens para a essa mídia a partir de 1957. Seu primeiro sucesso foi a série Jambo & Ruivão, seguido dos famosos Dom Pixote, Plic, Ploc & Chuvisco, Zé Colméia, Pepe Legal, Bibo Pai e Bob Filho, Olho Vivo e Faro Fino e Loopy De Loop (Loopy Le Beau), este último feito para exibição no cinema. Depois viriam as séries de horário nobre: Os Flintstones, Manda Chuva, Os Jetsons, Jonny Quest, dentre outros. No final da década de 1960 surgiria outro mega-sucesso: Scooby-Doo.
Em comparação com o trabalho cinematográfico anterior, a animação televisiva era bem precária, repetindo-se cenários de fundo e reaproveitando-se gestos e expressões dos personagens a exaustão. Mas o sucesso era garantido com as divertidíssimas gags que recheavam os episódios e alegravam tanto adultos como crianças.
Os desenhos Hanna-Barbera dominavam a programação infantil da televisão, até que em 1993 o monopólio Hanna-Barbera acabou.
Os estúdios da Hanna-Barbera foram, na década de 1990 comprados pela Turner Enterprises, conglomerado de comunicação do empresário Ted Turner — que inclui os canais de tevê por assinatura CNN, TNT e Cartoon Network — e o nome "HB" hoje é usado apenas nas produções anteriores à compra. As produções posteriores passaram a receber o rótulo "Cartoon Network Studios". As únicas exceções foram O Laboratório de Dexter, Johnny Bravo, A Vaca e o Frango, Eu Sou o Máximo e As Meninas Superpoderosas, que utilizaram a logomarca "HB" até 1998, antes de adotar o seu rótulo definitivo.
Anos mais tarde, as empresas Turner foram adquiridas por outro conglomerado de comunicação, o "Time-Warner", e a ex-Hanna-Barbera foi junto na transação. Muitos criticam tal aquisição como danosa à concorrência nos meios de entretenimento e jornalismo, já que ambas as empresas possuíam seus próprios departamentos de reportagens, filmes, séries de televisão e desenhos animados. Nesse último ponto, ainda não está claro o impacto que isto terá na qualidade das produções, já que a Hanna-Barbera e a Warner Bros. eram rivais ferrenhas na disputa pelos espectadores de desenhos.
Quando William Hanna morreu, em 22 de março de 2001, o estúdio Hanna-Barbera foi adquirido pela Warner Bros. Animation, e transformado no Cartoon Network Studios. Em 18 de dezembro 2006 faleceu, com 95 anos, Joseph Barbera, por causas naturais.
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